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在行将曩昔的2024年，寡核苷酸疗法迎来重磅冲破性进展，如靶向载脂卵白C-III（APOC3）以缩短甘油三酯的“first-in-class”（ASO）疗法olezarsen初度获取好意思国FDA批准上市。动作生物医学畛域洽商的热门，寡核苷酸疗法在心血管代谢、自己免疫性疾病、癌症等要紧疾病畛域有着宽敞的运用出路。
寡核苷酸疗法的相干临床洽商进展不少发表于泰斗医学期刊，如《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《好意思国医学会杂志》（JAMA）等。《医学新视点》为您盘货本年以来在医学泰斗期刊发表的相干寡核苷酸疗法临床洽商（不含综述、病例叙述等类型），以飨读者。
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降脂水平至少80%！靶向Lp(a)的zerlasiran安全有用
脂代谢异常被觉得是动脉粥样硬化疾病（ASCVD）发生与发展的致病性危急成分。脂卵白(a)[Lp(a)]是比年来根据较多且备受存眷的脂类相干成分之一，很可能是心血管残余风险侵扰的潜在靶点之一。Zerlasiran是一种旨在缩短机体Lp(a)坐蓐的siRNA，可通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来缩短Lp(a)的产生。
发表于JAMA一项标明，以30天为拒绝给以zerlasiran 200 mg或以60天为拒绝给以zerlasiran 300 mg和450 mg，在不同本事点内，可使Lp(a)浓度最大降幅逾越97%（450 mg剂量），直到第201天启动平稳减轻，Lp(a)浓度较基线分离缩短60%、90%和89%。这意味着zerlasiran大致在经常常给药的前提下缩短Lp(a)浓度，最高降脂效果近乎100%，且效果可保管近7个月，且安全性细腻，患者耐受性佳。
基于1期临床磨练令东谈主惊喜的限度，洽商东谈主员启动了zerlasiran的，洽商限度相似发表于JAMA。2期磨练露馅，无论是300 mg（16周或24周一次）依然450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用药36周内均可使Lp(a)水平缩短至少80%，且初度给药后60周内均可不雅察到Lp(a)水平的抓续缩短，访佛给药也未增多安全性问题，洽商限度复旧开展3期临床磨练，以进一步考证zerlasiran的疗效和安全性。
每季度一针强效降血脂，甘油三酯最大降幅可达80%！
甘油三酯水平升高与心血职业件和急性胰腺热风险增多相干。APOC3和血管生成素样卵白3（ANGPTL3）均是缩短甘油三酯和减少心血管疾病的潜在颐养靶点。
是一种针对肝脏中ANGPTL3抒发的RNAi疗法。发表于NEJM的一项洽商露馅，每季度一针不同剂量zodasiran可权臣缩短夹杂型高脂血症患者的甘油三酯水平，降幅最大可达63%（颐养24周时），此外zodasiran还同期缩短了胆固醇（LDL-C）、载脂卵白B、高密度脂卵白胆固醇（HDL-C）等标的水平，三者最大降幅分离为19.9%、10.9%和24.5%。
Plozasiran则是一款靶向APOC3基因的siRNA疗法，在缩短患者甘油三脂水平上也有着不俗的发达。发表于NEJM的洽商限度露馅，每季度或半年一次的不同剂量plozasiran用药24周后，甘油三酯降幅在44.2%~62.4%。在非HDL-C、载脂卵白B和LDL-C水平方面，不同剂量plozasiran可达到的最大降幅分离为24.2%、19.1%和13.6%。此外，在（一种严重的残忍遗传病，可能由不同的单基因突变所引起。患者具有极高的甘油三酯水平，无为逾越880 mg/dL，进而导致各式严重的临床症状）患者中，使用plozasiran仅1个月后，其中位甘油三酯水平就权臣缩短至指南轨则的急性胰腺热风险阈值以下，颐养第10个月时，甘油三酯最大降幅可达80%。为期12个月的颐养本事（每季度一次），患者的中位甘油三酯水平获取保管。该洽商限度发表于NEJM。
Olezarsen为靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸，可每月皮下打针一次。发表于NEJM的限度露馅，关于中度高甘油三酯血症并吞心血管风险升高或重度高甘油三酯血症患者，不同剂量的olezarsen均可权臣缩短甘油三酯水平，最大降幅可达60.9%。颐养6个月时，吸收olezarsen颐养的患者中均有较高比例东谈主群甘油三酯水平＜150 mg/dL（泛泛参考值的大齐吸收临床阈值）。
图片着手：123RF
RNAi疗法一次给药，可抓续降压长达半年！
除血脂异常外，高血压亦然导致心血管疾病发病和赔本的主要危急成分之一。Zilebesiran是一种RNAi疗法，靶向肝脏血管病笃素原的合成。发表于JAMA的 的2期磨练 限度露馅，在轻度至中度高血压（界说为暂停降压药颐养后白日平均动态收缩压为135 mmHg~160 mmHg）成东谈主患者中，每季度或每半年zilebesiran给药可动作一种有用的降压颐养步调，动态收缩压降幅在7.3 mmHg~10.0 mmHg。
每3个月一针，权臣缩短“淀粉心”患者赔本和心血管疾病风险
转甲状腺素卵白淀粉样变性（ATTR）是一种由“转甲状腺素卵白（TTR）”异常折叠导致其在组织（包括腹黑、神经、胃肠谈和肌肉骨骼组织）中异常千里积引起的疾病。ATTR心肌病患者确诊青年涯期一般仅有2~6年，患者颐养礼聘极端有限。
Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在成就用于颐养ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。发表于NEJM的 限度露馅，吸收每3个月一次的vutrisiran颐养后，ATTR心肌病患者全因赔本率和复发性心血职业件的风险缩短了28%。双盲期内，总体患者的赔本率缩短了31%，而在长达42个月的随访中，赔本率缩短了36%，同期保管了患者的体魄功能和生活质料。
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参考贵寓（可险峻滑动搜检）
[1]Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single Ascending and Multiple-Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online April 08, 2024. doi:10.1001/jama.2024.4504
[2] Nissen SE,Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21957
[3] Rosenson RS, et al., (2024). Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404147.
[4] Ballantyne CM, et al., (2024). Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404143.
[5] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2024 Sep 2. doi: 10.1056/NEJMoa2409368. Epub ahead of print. PMID: 39225259.
[6] Brian A. Bergmark, M.D. et al., (2024). Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2402309
[7] Bakris GL, et al., (2024). RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, doi: 10.1001/jama.2024.0728.
[8] Fontana M. “Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy” (2024) NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2409134
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